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ビスホスホネート(bisphosphonate;BP ビスフォスフォネートとも)は、破骨細胞の活動を阻害し、骨の吸収を防ぐ医薬品。骨粗鬆症、変形性骨炎(骨ページェット病)、腫瘍(高カルシウム血症の有無にかかわらず)の骨転移、多発性骨髄腫、骨形成不全症、その他骨の脆弱症を特徴とする疾患の予防と治療に用いられる。

上記疾患にきわめて有効な医薬品であり、近年急速に使用している患者が増えてきているが、使用している患者への歯科治療により顎骨の壊死が発生すること可能性があることが問題となってきている。

◆ 歴史

ビスホスホネートが最初に開発されたのは1865年のドイツであった尾形悦郎 『ゾレドロン酸のEBM』 メディカルレビュー社、2006年、13頁が、最初に骨代謝の疾患の調査が行われたのは1960年代である。医学以外の用途としてはオレンジ畑での灌漑システムで軟水を作る事などに使われていた。人体に使われた最初の目的は骨塩の主要な物質であるハイドロキシアパタイトの溶解を防ぐことで、骨の損失を防ぐことであった。それが証明されたのは1990年代に入ってからであった。Fleisch H (2002). "Development of bisphosphonates". Breast Cancer Res 4 (1): 30?4. doi:10.1186/bcr414. PMID 11879557.

◆ 化学と分類

すべてのビスホスホネートは、P-C-P 構造を基本骨格とする。

この基本骨格で、2個のホスホン酸アニオン基(ホスホネート)が炭素と共有結合していることが「ビスホスホネート」の名称と、薬の作用の由来である。長いほうの側鎖(略図でR₂)は化学的性質、動作の形式、ビスホスホネートの薬としての強さを決定する。短いほうの側鎖(R₁)はおもに化学的性質と薬物動態に影響する。

◆ 薬物動態

ビスホスホネートは経口投与されるか、静脈内注射によって体内に入る。およそ50%は変化せずに腎臓から排出される。残りは骨組織に強い親和性を持ち、骨の表面に吸着する。

◆ 作用機序

骨組織に付着すると、ビスホスホネートは破骨細胞に取り込まれる。ビスホスホネートは窒素を含むタイプと含まないタイプの二種類があり、それぞれ異なる方法で破骨細胞を殺す。

◇ 窒素を含まないビスホスホネート

第一世代

・ エチドロネート ダイドロネル®(経口製剤・大日本住友製薬)http://ds-pharma.jp/medical/product/didronel.html

・ クロドロネート

・ チルドロネート

窒素を含まないビスホスホネートは細胞の中で代謝され、アデノシン三リン酸(ATP)のterminal pyrophosphate moietyを機能しない形の分子に置き換え、細胞のエネルギー代謝の中でATPを競合的に阻害する。これにより破骨細胞はアポトーシスを始め、死ぬ。このため、骨の減少は遅くなる。Frith J, M?nkk?nen J, Blackburn G, Russell R, Rogers M (1997). "Clodronate and liposome-encapsulated clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosine 5'-(beta, gamma-dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro". J Bone Miner Res 12 (9): 1358?67. doi:10.1359/jbmr.1997.12.9.1358. PMID 9286751.

◇ 窒素を含むビスホスホネート

第二世代

・ パミドロネート アレディア®(注射用製剤・ノバルティスファーマ)[外部リンク] アレディア注 ホームページ

・ ネリドロネート

・ オルパドロネート

・ アレンドロネート オンクラスト®(注射用製剤・万有製薬)http://www.banyu.co.jp/pdf/content/public/medicine/information/pi_onclast_inj.pdf テイロック®(注射薬・帝人ファーマ)http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/3999419A1048_1_03/ フォサマック®(経口製剤・万有製薬)[外部リンク] fosamac.jp ボナロン®(経口製剤・帝人ファーマ)http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/3999018F2036_1_04/

・ イバンドロネート

第三世代

・ チルドロネート

・ インカドロネート ビスフォナール®(注射用製剤・アステラス製薬)[外部リンク] ビスフォナール注射液製品情報集約コーナー

・ リセドロネート アクトネル®(経口製剤:味の素/エーザイ)http://di.eisai.co.jp/di/PI/PDF/ACL_T175_PI.pdf ベネット®(武田薬品工業/ワイス)http://www2.takedamed.com/content/search/doc1/116/tenpu/tenp116.html

・ ミノドロネート

・ ゾレドロネート ゾメタ®(注射用製剤・ノバルティスファーマ)[外部リンク] ゾメタ製品情報一覧

窒素を含むビスホスホネートの骨代謝での活動はメバロン酸経路内でのファルネシル二リン酸合成酵素(FPPS)の結合と遮断である。van Beek E, Cohen L, Leroy I, Ebetino F, L?wik C, Papapoulos S (November 2003). "Differentiating the mechanisms of antiresorptive action of nitrogen containing bisphosphonates". Bone 33 (5): 805?11. doi:10.1016/j.bone.2003.07.007. PMID 14623056.

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